Началото на музейното дело във Враца е сложено в зората на Българското Възраждане. Свързва се с ръкополагането на Св. Софроний за епископ Врачански и с неговата мисия на духовен и политически пастир сред населението из северозападните български земи. Създател на първата колекция от старини във Враца, достигнала обема на общественозначима музейна сбирка, е богатият врачански търговец хаджи Тошо Ценов. Несъмнено тя е обогатявана и от сина му Димитраки Хаджитошев – изявен борец за църковна и национална независимост. Своя разцвет обаче колекцията постига при наследника му Тодораки Хаджийски, а за значимостта й говори с възхита унгарският пътешественик Феликс Каниц. През 1894 г. същата е предадена на Народната библиотека и Народния музей в София.
Идеята за създаване на музей се подема в средата на 20-те години на ХХ в. През 1925 г. се полагат основите на музейна сбирка във врачанската мъжка гимназия „Цар Борис ІІІ”. Малко след нея припламва опитът за създаването на музейна сбирка в Ученолюбивото дружество „Развитие”. През 1939-1940 г., при построяването на новата сграда на дружеството, двете сбирки са обединени, но англоамериканската бомбардировка на 24 януари 1944 г. засяга сградата и музейната зала, унищожавайки част от експонатите.
След Деветосептемврийската политическа промяна музеят е преместен в ремонтираната и пригодена за експозиция Кула на Мешчиите. В резултат на 1608 ПМС от 1951 г., през 1953 г. във Враца е създаден Окръжен народен музей. Три години по-късно в Кула на Мешчиите е открита първата му експозиция, като част от нея е обявена за художествена галерия. Постепенно – до края на 60-те и началото на 70-те години – се доизгражда и оформя музейната структура с разкриването на почти всички негови отдели и с практически стъпки за осигуряване на достатъчно работни помещения за нарастналата колегия.
По повод 100-годишнината на Ботевата чета, през 1976 г. е завършен и открит Етнографско-възрожденски комплекс „Никола Войводов” във Враца. През 70-те години уредниците създават редица музейни сбирки в читалищата, училищата и домове на известни личности. По брой на сбирките Врачански окръг се нарежда на едно от първите места в страната. В 1977 г. към музея е създадена и научна група.
На следващата година, в изпълнение решенията на Втория конгрес на културата, на основата на Окръжния исторически музей е структурирана Дирекция „Културно-историческо наследство”, която административно обединява и ръководи музея, художествената галерия, мероприятието „Ботев път”, историческия музей в гр. Оряхово, художествената галерия в гр. Мездра, музейните сбирки в окръга, всички звена, които имат пряко отношение към културно-историческото наследство в региона. Водещата роля в дирекцията естествено поема музеят.
През 1980 г. са завършени и открити новите експозиции в новата музейна сграда, явяваща се обособена част от комплекса Дворец на културата в гр. Враца. Тази сграда е едно от малкото здания в страната (за времето си, а и досега), която е специално проектирана и изградена именно за нуждите и в унисон с представата за един модерен, съвременен музей.
През 1987 г. Окръжният исторически музей увеличава сградния си фонд с още един квартал – открит е за посещение Етнографско-възрожденския комплекс „Св. Софроний Врачански”, включващ в себе си Възнесенското училище, Хаджийската къща, къщата „Иван Замбин”, къщата „Григорий Найденов”, църквата „Св. Възнесение”, шапрона с транспортните средства, занаятчийските работилници и един навес за земеделска техника.
По повод завръщането на Рогозенското съкровище във Враца, през 1999 г. е изградена и открита специално оборудвана за целта зала. Закупени са витрини от Германия, специална техника от Канада. В залата е установен температурен и влажностен режим според последните изисквания на науката.
През следващата година пространствено се оформя и обособява дългоочакваният Лапидариум. Това позволи ценни експонати, като мозайката от с. Галатин, надгробни стели, посветителни ари, колони и други архитектурни детайли, каменна пластика и епиграфски паметници да бъдат организирани и показани в експозиция на открито, която е приобщена и органически свързана с останалите експозиции в централната сграда на музея.
През 2000 г. Историческият музей с художествена галерия е превърнат в Регионален исторически музей. Присвоеното ново качество е висока оценка не само за институцията, а и за града, за поколенията музейни специалисти, събирали и популяризирали културно-историческото наследство на Врачанския край, дали свой принос за израстването и развитието на музея и галерията, защитавали навсякъде нейния престиж, за общината и гражданството, изградили чудесната материална база и пристрастно защитавали я от всякакъв род посегателства.
