Apariția muzeului țin de primele preocupări ale personalității plurivalente Nicolae Droc-Barcian, directorul Gimnaziului. Acesta înfiinţează în 1876 o grădină botanică, iar în 1883 un muzeu şcolar de ştiinţele naturii. îmbogăţit succesiv cu piese arheologice şi documente, patrimoniul acumulat s-a pierdut în urma distrugerii oraşului din 1916.
Muzeul judeţean a fost înfiinţat în 1934, printr-o hotărâre a Prefecturii de Vlaşca. La sugestia savantului Ion Andrieşescu, i s-a dat numele primului profesor de arheologie al Universităţii din Iaşi, giurgiuveanul Teohari Antonescu. În fruntea instituţiei a fost numit, cu titlu onorific, tânărul profesor Dumitru Berciu, care a condus-o până în 1948. După un hiatus de doi ani, ea a fost reînfiinţată şi dezvoltată pe parcursul a două decenii, de către profesorul Gheorghe Rădulescu, absolvent de Belle-Arte, ajutat de muzeograful-restaurator Mihai Ionescu.
Între 1950 şi 1980 muzeul a fost pe rând raional, municipal şi secţie fără personalitate juridică. A redevenit judeţean în 1981, în urma corecturii aduse reformei teritorial-administrative, cu secţii de istorie şi etnografie şi Oficiu pentru patrimoniu cultural naţional. Între 1977-1990 expoziţia lui permanentă s-a numit “Muzeul luptei pentru independenţa poporului român”. Din 1993 îşi reia patronul antebelic, iar între 1999-2005 se reface expoziţia secţiilor de arheologie şi istorie.
Prin retrocedarea localului secţiei de etnografie din comuna Floreşti-Stoeneşti, patrimoniul acesteia a fost adus la Giurgiu, unde s-a inaugurat o nouă expoziţie permanentă la sfârşitul anului 2006. Din anul 2003 în administrarea Muzeului judeţean a intrat şi Casa memorială a poetului Petre Ghelmez din comuna Gogoşari.
Sala consacrată glorioasei domnii a lui Mircea cel Bătrân cuprinde, între altele, piese descoperite pe șantierul cetății și facsimile ale unor documente emise la Giurgiu. Un spațiu aparte îi este rezervat epocii lui Mihai Viteazul, ale cărui bătălii victorioase din 1595 (Putineiu, Stănești, Șerpătești, Călugăreni, Giurgiu) au adus faima acestor locuri în întreaga Europă. Tranziția de la perioada medievală la cea modernă (secolele XVII – XVIII) este redată prin imagini ale unor monumente din regiune (Comana, Mironești, Dobreni, Herești, Florești-Stoenești, Găiseni), prin stampe și hărți de epocă, arme, podoabe, monede și alte mărturii. Construirea României moderne este punctată de prezentarea unor evenimente cure au marcat destinul țării: Revoluția din 1848, Unirea Principatelor (1859), câștigarea Independenței de stat (1877) și Marea Unire (1918). Totodată sunt reliefate și realizările ce individualizează Giurgiu în cadrul dezvoltării societății românești, cu deosebire prioritățile în transporturi și comunicații.
Secții ale muzeului: Istorie memorială, Etnografie, Istorie, Arheologie
