Mănăstirea Gura Motrului se află zidită aproape de un vechi schit monahal.

Potrivit tradiției locului, schitul cel vechi ar fi fost zidit de Sfântul Cuvios Nicodim cel Sfințit, cândva pe la sfârșitul secolului al XIV-lea. Bisericuța de lemn și cele câteva chilii ale schitului erau înconjurate de o podgorie (viță-de-vie), păstrată pentru o vreme, în partea sudică a mănăstirii actuale. Până nu demult, podgoria era numită „via Sfântului”. La rândul lui, izvorul din apropierea mănăstirii se numește, până astăzi, „Izvorul Sfântului Nicodim”. Deși tradițiile locale sunt foarte puternice, de la vechiul schit nu s-au aflat nici documente, nici urme arheologice sau obiecte de cult.

Într-un hrisov al voievodului Neagoe Basarab, dat în ziua de 13 ianuarie 1519, se menționează faptul că la Gura Motrului există deja o mănăstire bine zidită, închinată Sfintei Cuvioase Parascheva, pe care o ridicase „jupân Harvat”, mare logofăt al domnitorului. Pentru întreținerea proprie, mănăstirea din Gura Motrului a primit moșii în satele Susita și Grosieri.

Între anii 1642-1643, mănăstirea din Gura Motrului va fi rezidită, din temelie, de către Matei Basarab, domnitorul Țării Românești. Deși acest lucru nu a rămas consemnat nicăieri, drept dovadă avem mărturia patriarhului Partenie al Constantinopolului, care, în jurul anului 1640, spune despre această mănăstire ca, „fiind veche și uitată de mulți ani și de tot stricată, Matei Basarab au ridicat-o din temelie cu multă cheltuială și strădanie și au înnoit-o cu multe sfinte vase și danii mișcătoare”.

În anul 1653, biserica centrală a mănăstirii a fost rezidită, din temelie, de către marele vornic Preda Brâncoveanu.

Biserica cea mare a Mănăstirii Gura Motrului a fost zugrăvită în frescă între anii 1702-1704, pe cheltuiala Sfântului Constantin Brâncoveanu.

Mai târziu, în anul 1852, pictura bisericii a fost refăcută, pe cheltuiala domnitorului Barbu Știrbei Vodă, precum și prin osteneala arhimandritului Eufrosim Poteca, starețul mănăstirii. Frescele originale au fost acoperite cu un strat protector, peste care s-au așternut fresce noi. Acest lucru este consemnat și el, într-o pisanie așezată în pridvor: „Această reparație a zugrăvelii, după stilul original, s-a facut cu bunăvoința Înălțimei sale Barbu D. Știrbei, prințul stăpânitor a toată Țara Românească, slobozind cheltuiala din Casa Centrală, și prin osardia Cuviosiei sale, arhimandritul Eufrosin Poteca, eugumenul acestei Sfinte Mănăstiri de la Gura Motrului, la anul 1852, zugrav Nita Stoenescu.”