Începutul muzeului din Vratsa este pus în zorii Renașterii bulgare. Este asociat cu hirotonia Episcopului Sf. Sofronii de Vrața și misiunea lui de păstor spiritual și politic al populației de-a lungul nord-vestul teritoriului bulgar. Este creatorul primei colecții de antichități din Vratsa, și a atins volumul de colectare a muzeului cu semnificație publică cu ajutorul bogatui comerciant din Vrața, Hadji Tosho Tzenov. Cu siguranță, este îmbogățit de fiul său, Dimitraki Hadzhitoshev – un luptător proeminent pentru independență religioasă și națională. Zilele sale de glorie, cu toate acestea, sunt atinse odată cu colecția realizată sub succesorul său, Todoraki Hadjiiski și cu importanța acesteia, aducând admirația călătorului maghiar Felix Kanitz. În 1894 același mesaj a fost transmis la Biblioteca Națională și Muzeul Național din Sofia.
Ideea de a crea un muzeu mare a venit la mijlocul anilor 20 ai secolului XX. În anul 1925 bazele colecției muzeului din Vrața s-au pus la Liceul „Țarul Boris al III-lea”. La scurt timp după această încercarea s-a încercat crearea unei expoziții de muzeu în compania „Dezvoltarea”. În 1939-1940, odată cu construcția noii clădiri a companiei, ambele colecții sunt unite, dar bombardamentele anglo-americane la 24 ianuarie anul 1944 afectează clădirea și sala de muzeu, distrugând o parte din exponate.
În urma schimbărilor politice, muzeul a fost mutat, renovat și adaptat pentru expunere. Ca urmare a Decretului 1608 din 1951, în 1953, în districtul Vratsa a fost creat un muzeu popular. Trei ani mai târziu, în Turnul Meshchiite a fost deschisă prima expoziție iar o parte din ea a fost declarată galerie de artă. Treptat, – până la sfârșitul anilor ’60 și începutul anilor ’70 – se construiește și modelează structura muzeului creându-se toate departamentele sale cu măsuri practice pentru a oferi spațiu de lucru suficient pentru colegiu.
Cu ocazia celei de a 100-a comemorări de la moartea lui Hristo Botev în 1976 a fost finalizat și a deschis complexul etnografic, renascentist „Nikola Voyvodov” în Vratsa. În anii ’70 curatorii au creat un număr de colecții muzeale în centre comunitare, școli și case de celebrități. În funcție de numărul de întâlniri, Vrața District este printre primele locuri din țară. În anul 1977, în muzeu a fost fondat și grupul științific.
În anul următor, punerea în aplicare a deciziilor celui de-al doilea Congres al culturii, pe baza Muzeului de Istorie Regională este structurat managementul „patrimoniului cultural”, care se integrează administrativ și administrează muzeul, galeria de artă, evenimentul „Calea Botev”, muzeul istoric din oraș, galeria de artă din oraș, colecțiile muzeale din județ și toate unitățile care sunt direct legate de patrimoniul cultural în regiune. În mod natural muzeul își asumă rolul principal în cadrul Direcției.
În 1980 au fost finalizate și s-au deschis noi expoziții în noua clădire a muzeului, fiind o parte separată a Palatului complexului de cultură din orașul Vrața. Această clădire este una dintre puținele clădiri din țară (la acel moment), care este special concepută și construită tocmai pentru nevoile și în conformitate cu viziunea unui muzeu modern, contemporan.
În anul 1987, Muzeul de Istorie Regională se măreste cu noi clădiri dintr-un alt cartier – sunt deschise pentru vizite complexul etnografic renascentist „Sf. Sofronius Vratsa „, care încorporează casa Școala Înălțării, casa „Ivan Zambin” casa „Grigorie Naidenov”, „Sf. Înălțarea a Domnului” cu mijloace de transport, ateliere meșteșugărești și un adăpost pentru mașini agricole.
Cu prilejul descoperirii comorii din Rogozen, în 1999 a fost construită și deschisă special o cameră. Ferestre au fost achiziționate din Germania, echipamente speciale din Canada. Sala are condiții de temperatură și umiditate în conformitate cu cele mai noi cerințe ale științei.
Anul următor spațiu este format și separat pentru mult-așteptata Lapidarium. Acest lucru a permis exponate valoroase un mozaic cu Gallatin, stele funerare, coloane si alte detalii arhitecturale, sculpturi din piatra si monumente epigrafice care urmează să fie organizate și afișate într-o expoziție în aer liber, care este asociată și legat de alte expuneri ale clădirii muzeului central.
În anul 2000, Muzeul de Istorie cu Galeria de artă a fost transformată în Muzeul de Istorie Regională. Îi este atribuită o nouă calitate muzeul fiind apreciat nu numai pentru instituție, ci pentru oraș, pentru generațiile de profesioniștii ai muzeelor care lucrează aici, pentru patrimoniul cultural și istoric al regiunii Vratsa, iar contribuția muzeului la creșterea și dezvoltarea municipalității a dus la construirea de minunate facilități.